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http://libir.tmu.edu.tw/handle/987654321/57923
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| 題名: | 建立腫瘤轉移促進因子TWIST1之抑制藥物篩選方法
Establishment of Drug Screening Assay for The Tumor Metastasis Inducer TWIST1 Inhibitors |
| 作者: | 張嫚珊
Chang, Man-Shan |
| 貢獻者: | 林若凱 |
| 關鍵詞: | 癌症;藥物篩選
TWIST1;EMT |
| 日期: | 2014-06-27 |
| 上傳時間: | 2019-09-02 12:10:23 (UTC+8) |
| 摘要: | 根據世界衛生組織在2011年統計顯示，癌症是全世界主要死亡原因之一。我國行政院衛生福利部統計的報告指出，民國99年國人死亡原因第一名為惡性腫瘤。近年來發現，癌症發生的其中一個原因是因為基因調控的異常。癌症之惡化終致病人死亡之原因是由於癌症的轉移。而TWIST1在癌症演化過程當中，扮演促進轉移的致癌基因角色。且TWIST1的表現量與癌症預後差有關，在許多癌症都發現有大量表現的情形，包括乳癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌，子宮癌和肝癌。TWIST1是一個鹼性螺旋-環-螺旋 (basic Helix-Loop-Helix; bHLH) 構造的轉錄因子 (transcription factor)。此類的結構會形成異雙體 (heterodimer)，與DNA上特定的E-Box (CANNTG)序列結合，而影響下游基因表現。因此，我們以此基因為標靶，建立找尋TWIST1抑制劑之方法。為了從中醫藥資料庫 (57,423個化合物)、drug bank已核准的藥物 (1,490個藥物)以及臺北醫學大學生藥所 李宗徽 教授以及臺北醫學大學藥學系 李慶國 教授實驗室所提供中草藥純化分離而得的化合物結構，快速篩選出TWIST1抑制劑，因此建立虛擬篩選 (Virtual Screening)的方式及建立三種細胞模型對TWIST1有專一性的細胞，以便篩選出具有潛力的TWIST1抑制劑。利用所建立的細胞模型，先利用報告質體的細胞篩選得SAHA為TWIST1候選抑制劑。再利用大量表現TWIST1及敲除TWIST1的細胞模型檢測TWIST1下游基因Bmi1 的mRNA表現量有下降的趨勢，進而影響EMT的重要因子E-cadherin (CDH1)的mRNA表現量上升，因此SAHA可能為新穎之Twist1抑制劑。
Malignant tumor progression has been known as one of the major causes of death around the world. One of the mechanisms of tumorigenesis is the abnormality of gene regulation. Twist1 is a basic helix-loop-helix transcription factor. TWIST1 overexpression was observed in different cancer including breast, prostate, lung, uterus, liver and colon cancer. TWIST1 expression in cancer is associated significantly with lymph-node, distant metastasis, and poor prognosis. The specific targeted drug is an effective cancer treatment for tailored therapy. In this study, we aim to set up the drug screening assay and discover the specific TWIST1 inhibitors. We build virtual screening assay to filter the Traditional Chinese Medicine database (57,423 compounds), FDA approved drug (1,490 drugs) and natural pure compounds from Graduate Institute of Pharmacognosy, Taipei Medical University, Dr. Tzong-Huei Lee and Dr. Ching-Kuo Lee (233 compounds). Then, using Discovery studio software identifies candidate compounds for TWIST1 inhibitors. To establish cell models, we successfully created three kinds of cell models: TWIST1 overexpression cells and knockdown TWIST1 cells models.TWIST1 downstream gene expression was confirmed by real time-PCR and E-Box luciferase reporter gene cell models for TWIST1 activity assay. Using overexpression of TWIST1 and/or knockdown of TWIST1 cell models, we found SAHA could decrease Bmi1 expression and induce CDH1 expression. Further investigation of SAHA using molecular biochemistry assays is required to determine whether SAHA can be a candidate TWIST1 Inhibitor. |
| 描述: | 碩士
指導教授-林若凱
委員-王憶卿
委員-張偉嶠 |
| 資料類型: | thesis |
| 顯示於類別: | [生藥學研究所] 博碩士論文
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